Intestinales Mikrobiom und Atherosklerose
Das intestinale Mikrobiom ist für die Gesundheit bzw. die Genese verschiedener Erkrankungen von entscheidender Bedeutung. Die Zusammensetzung lässt sich u.a. durch die Ernährung und andere Lebensstil beeinflussen. Im folgenden Artikel wird insbesondere die Rolle des Mikrobioms für die Gefäßgesundheit und die Entstehung der Atherosklerose fokussiert. Von Prof. Dr. med. H.M. Steffen, Universität Köln
Mit der rasanten Entwicklung molekularbiologischer Techniken ist es möglich geworden, nicht nur die Mikroorganismen eines definierten Ökosystems zu klassifizieren (Mikrobiota), sondern auch deren genetisches Material (Mikrobiom) und metabolische Aktivität (Metabolom) zu analysieren. Von besonderer Bedeutung ist das intestinale Mikrobiom mit geschätzt 1013-1014 Bakterien aus ca. 1.000 Spezies und einer im Vergleich zum menschlichen Wirt um den Faktor 100-150fach größeren Menge an genetischer Information. Zu dem komplexen Ökosystem – der Mensch kann auch als Superorganismus verstanden werden – gehören neben Bakterien auch Archaeen, Pilze, Viren und Bakteriophagen, deren Bedeutung für Krankheit und Gesundheit bisher aber noch wenig untersucht worden ist.
Fünf Phyla determinieren im Wesentlichen die Zusammensetzung der menschlichen Mikrobiota: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria und Verrucomicrobia. In einem gesunden Darm gehören >90% aller bakteriellen Spezies zu den Phyla Bacteroidetes und Firmicutes, wobei große Unterschiede in der relativen Verteilung der vorherrschenden Spezies bestehen, die abhängig sind von der Genetik des einzelnen Individuums, Lebensstil, Hygiene, Ernährung und Medikamenteneinnahme, z.B. Antibiotika, Metformin, Protonenpumpenhemmer, Antipsychotika. Durch strukturelle Komponenten der Bakterien, z.B. Lipopolysaccharide und Peptidoglykane, können Gefäßwandschäden über Interaktion mit spezialisierten Rezeptoren vermittelt werden oder auch durch direkte Einwirkung bioaktiver Stoffwechselprodukte, z.B. Trimethylamin-N-Oxid (TMAO), kurzkettige Fettsäuren und Gallensäuren.
Zum ersten Mal wurde 1992 bei Teilnehmern der Helsinki Heart Study bakterielle DNA, in diesem Fall von C.pneumoniae, in atherosklerotischen Plaques beschrieben. Zahlreiche weitere Untersuchungen haben in der Zwischenzeit DNA einer Reihe anderer Bakterien nachgewiesen, u.a. auch der Phyla Firmicutes und Proteobacteria im Fettgewebe bei adipösen Patienten oder Diabetikern. Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen und atherosklerotischen Carotis-Plaques wiesen im Stuhl vermehrt den Genus Collinsella auf, dagegen war der Anteil an Eubacterium und Roseburia bei den gesunden Kontrollen erhöht. Auf der funktionellen Ebene konnte dabei gezeigt werden, dass bei den symptomatischen Patienten vermehrt Gene exprimiert wurden, die mit der Peptidoglykan Biosynthese verbunden sind und daher zu einer Stimulation des angeborenen Immunsystems mit nachfolgend gesteigerter Neutrophilen Funktion geführt haben könnten. Im Gegensatz dazu ließ sich bei den Kontrollen eine vermehrte Expression von Genen nachweisen, die bei der Synthese anti-entzündlicher Moleküle beteiligt sind. Die Genera Clostridium und Peptostreptococcus waren dabei negativ mit dem hoch-sensitiven C-reaktiven Protein (hsCRP) im Serum korreliert, einem Entzündungsmarker mit bekanntermaßen hoher Assoziation zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.
Über die unterschiedliche Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota hinaus ist das metabolische Potenzial der Bakterien als wesentlicher Faktor für die Entwicklung einer Atherosklerose identifiziert worden, und hier insbesondere die Fähigkeit zur Produktion von Trimethylamin (TMA) aus drei Nahrungsbestandteilen pflanzlicher und tierischer Herkunft. Phosphatidylcholin (Lecithin) kommt reichlich in der menschlichen Galle und verschiedenen tierischen, aber auch pflanzlichen Produkten vor. L-Carnitin ist in großen Mengen in rotem Fleisch vorhanden und Cholin vor allem in Leber und Eigelb. TMA wird in der Leber von Flavin-abhängigen Monooxygenasen (FMO, insbesondere FMO3) oxidiert. Unter ca. 4.000 Patienten, bei denen aus diagnostischen Gründen eine elektive Herzkatheter-Untersuchung durchgeführt wurde, waren die Gesamtsterblichkeit sowie die Rate nicht-tödlicher Myokardinfarkte oder Schlaganfälle über einen Beobachtungszeitraum von drei Jahren bei steigenden TMAO-Plasmaspiegeln höher. Dieser Zusammenhang blieb auch nach Adjustierung für traditionelle Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Blutdruck, LDL- und HDL-Cholesterin, Diabetes und hsCRP statistisch signifikant. In einer systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse mit Einschluss von ca. 19.000 Patienten aus 19 prospektiven Studien wurde die prognostische Wertigkeit von TMAO-Plasmaspiegeln und seinen Vorläufern (L-Carnitin, Cholin, Betain) sowohl für kardiovaskuläre Ereignisse als auch die Gesamtsterblichkeit bestätigt.
Beim Vergleich von Veganern/Vegetariern und Omnivoren fiel nicht nur der Anstieg der TMAO-Plasmaspiegel nach oraler Zufuhr von L-Carnitin bei Letzteren stärker aus, es fanden sich zudem deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota, u.a. der Gattung Clostridium und Lachnospira. Als wesentlichen Mechanismus der pro-atherogenen Wirkung des TMAO konnte eine Hemmung des reversen Cholesterintransports identifiziert werden. Die TMAO-Bildung lässt sich durch die Gabe von Antibiotika supprimieren und im Stuhl der Patienten mit Atherosklerose wurden mikrobielle Enzyme, die in die TMA-Bildung involviert sind, vermehrt exprimiert. Andererseits reduzieren Antibiotika die bakterielle Vielfalt, die charakteristisch für die ausgewogene (Eubiose) im Gegensatz zu gestörten (Dysbiose) Zusammensetzung der Mikrobiota ist. Letztere könnte möglicherweise den beobachteten Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Ereignissen und Dauer bzw. Häufigkeit einer antibiotischen Therapie im jungen und mittleren Erwachsenenalter erklären. Auf der Suche nach nicht-antibiotischen Hemmstoffen der TMA-Produktion wurde 3,3-dimethyl-1-butanol (DMB), ein Strukturanalogon des Cholin, identifiziert. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass damit nicht nur die TMAO-Plasmaspiegel unter Cholin- oder L-Carnitinreicher Kost gesenkt werden, sondern auch das Ausmaß atherosklerotischer Läsionen.
Aus zwei kürzlich publizierten Untersuchungen lassen sich einfache Empfehlungen für die kardiovaskuläre Prävention ableiten. Der Vergleich von Veganern/Vegetariern und Omnivoren zeigte bei einer oralen Gabe von radioaktiv markiertem L-Carnitin für letztere einen etwa 20-fach höheren Anstieg der TMAO-Plasmaspiegel. Auch beim Menschen wurde der Stoffwechselweg der intestinalen Mikrobiota vom L-Carnitin über γ-Butyrobetain (γ-BB) zum TMA nachgewiesen. Der zweite Schritt ist dabei offenbar durch chronische L-Carnitin Exposition induzierbar und geht einher mit dem Nachweis von Emergencia timonensis, einer erst kürzlich beschriebenen Spezies aus der Ordnung Clostridiales. Der Konsum von rotem Fleisch war verbunden mit einer im Mittel um den Faktor 3 gesteigerten TMAO Produktion aus L-Carnitin und gleichzeitig verminderter TMAO Exkretion im Urin. Diese Veränderungen hatten sich nach 4 Wochen Ernährung ohne rotes Fleisch wieder zurückgebildet.
Im Sinne der kardiovaskulären Prävention kann damit die Empfehlung für eine obst- und gemüsereiche Kost, unter Verzicht zumindest auf rotes Fleisch, auch durch die Studienergebnisse zum intestinalen Mikrobiom unterstützt werden.
